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p53（タンパク質）の構造、機能、細胞周期および疾患
p53 過剰増殖シグナル、DNA損傷、低酸素、テロメアの短縮などに反応して細胞ストレスのセンサーとして作用するアポトーシス促進タンパク質です。.
その遺伝子は当初、さまざまな種類の癌に関連する癌遺伝子として記載されていました。現在、それは腫瘍を抑制する能力を有することが知られているが、それは癌細胞を含む細胞生存にも不可欠であることが知られている。.
細胞周期を止める能力を持ち、細胞が病理学的損傷を調整して生き残ることを可能にします。あるいは不可逆的損傷の場合には、細胞分裂を止めるアポトーシスまたは「老化」によって細胞自殺を引き起こす可能性があります。.
p53タンパク質は、標準的な条件下で恒常性を維持しながら、さまざまな細胞プロセスを正または負に調節する.
転写因子としてカタログ化された、p53はサイクリン依存性キナーゼp21をコードする遺伝子の転写を調節することによって作用し、細胞周期の進入を調節する.
通常の条件下では、活性化される前にユビキチンリガーゼとして作用するMDM2タンパク質と相互作用してプロテオソームでの分解を示すため、細胞は低レベルのp53を有する。.
一般に、ＤＮＡ損傷によって引き起こされるストレスはｐ５３のリン酸化の増加を生じ、それはＭＤＭ２タンパク質の結合を減少させる。これはp53濃度の増加をもたらし、それはそれが転写因子として作用することを可能にする。.
P53はDNAに結合して転写因子として機能し、遺伝子の転写を阻害または促進します。タンパク質が結合する全てのＤＮＡ部位は、コンセンサス配列の５ '領域に位置する。.
索引
- 1つの構造
- 2つの機能
- 3細胞周期
- 4病気
- 4.1リーフラウメニ症候群
- 5参考文献
構造
p53タンパク質の構造は3つの領域に分けられます。
（１）転写活性化領域を有するアミノ末端。それは蛋白質の調節のための6つの既知のリン酸化部位のうちの4つに位置しています.
（２）発癌性突然変異の大部分が位置する高度に保存された配列のブロックを含む中央領域.
この領域はｐ５３のＤＮＡ配列への特異的結合に必要であり、その中には金属イオンのための結合部位もあり、それはタンパク質の立体配座配置を維持するように思われることが観察されている。.
（３）オリゴマー化および核局在化配列を含むカルボキシル末端。この極端に他の2つのリン酸化部位があります。この領域は科学者によってp53の最も複雑なものとして説明されています。.
p53のカルボキシル末端はDNAに対するp53の特異的結合能を負に調節する領域を含む.
ｐ５３タンパク質内には、両生類から霊長類まで保存されている５つのドメインがある。 1つはアミノ末端に位置し、他の4つは中央領域内にあります.
機能
ｐ５３タンパク質について２つの可能な機能が報告されている。細胞分化の促進における最初のもの、およびDNAに引き起こされる損傷に応答した細胞周期の停止のための遺伝的制御点としての2番目.
p53蛋白質はBリンパ球において初期段階から進行段階への分化を誘導し、主要組織適合遺伝子複合体の配置に関与する.
ｐ５３は精巣精細管、特に減数分裂のパキテン期にある細胞に高レベルで見られ、その時点で細胞転写は停止する。.
卵母細胞および初期胚において アフリカツメガエルIaevis 高濃度のp53タンパク質もあり、それは胚の初期発生において決定的な役割を果たす可能性があることを示唆している.
ｐ５３タンパク質遺伝子が欠失した遺伝子改変マウスを用いて行われた実験は、その発現が胚形成の初期段階に必須ではないことを示しているが、それはマウス発生において重要な役割を果たしていることを示している。.
Ｐ５３は、細胞核へのＤＮＡ制限酵素の導入、さらにはＤＮＡのトランスフェクションによる、マイトマイシンＣ、エトポシドによる、紫外線の高照射、電離放射線照射によって引き起こされるＤＮＡ損傷によって活性化される。 その場で.
細胞周期
複製合成または有糸分裂の前にDNA損傷が修復されない場合、変異原性病変が増殖する可能性があります。 p53はゲノムの損傷の検出器および細胞周期のG1期の保護者として基本的な役割を果たす.
ｐ５３タンパク質は、主に３つの遺伝子、ＡＴ、ｐ５３およびＧＡＤＤ４５の活性化を通して細胞周期の進行を制御する。これらは、DNA損傷後に細胞周期停止を引き起こすシグナル伝達経路の一部です.
p53タンパク質はまた、p21遺伝子の転写を刺激し、それはG1 / S-Cdk、E / CDK2、S-CdkおよびサイクリンD複合体に結合し、それらの活性を阻害し、その結果pRb（網膜芽細胞腫タンパク質）の低リン酸化をもたらす。 ）それと細胞周期の停止.
ｐ５３タンパク質はｐ２１ Ｗａｆ１の転写の誘導に関与し、それはＧ１における細胞周期の停止をもたらす。それはまた、GADD45、p21、14-3-3の転写を誘導することによって、およびサイクリンBの転写を抑制することによって、G2におけるサイクルの停止に寄与し得る。.
細胞周期のG 2期の停止に関与する生化学的経路は、4つの転写標的を有するCdC 2によって調節されている：p53、GADD45、p21および14-3-3。.
このタンパク質はサイクリンＢ１遺伝子およびＣｄｃ２遺伝子の発現を負に調節するので、有糸分裂への進入もまたｐ５３によって調節される。両者の結合は有糸分裂への進入に必要であり、これは細胞が最初の封鎖を免れないことを確実にするために起こると考えられる。.
ｐ５３に依存する別のメカニズムは、ｐ２１と増殖細胞の核抗原（ＰＣＮＡ）との間の結合であり、これは複製ＤＮＡポリメラーゼの主要な相補的サブユニットであり、これはＤＮＡの合成および修復に必要である。.
病気
ｐ５３タンパク質は、病理学および癌の両方において重要な機能を果たすので、とりわけ、「ゲノムの保護者」、「死の星」、「良い警官、悪い警官」、「腫瘍形成のアクロバット」として分類されている。.
癌細胞は通常変化し、それらの生存および増殖はp53制御経路の変化に依存する.
ヒト腫瘍で観察される最も一般的な変化は、転写因子として作用する能力を妨げるp53のDNA結合ドメインに見られる.
乳癌患者の分子的および免疫組織化学的分析は、それらの正常な位置（核）からは程遠い、腫瘍細胞の細胞質におけるｐ５３タンパク質の異常な蓄積を示した。たんぱく質.
MD3タンパク質調節因子p53タンパク質の異常な蓄積は、ほとんどの腫瘍、特に肉腫に見られる.
HPVにより発現されるウイルスE6蛋白質はp53蛋白質に特異的に結合しその分解を誘導する.
研究者にとって、ほとんどの点突然変異は腫瘍細胞の核内で安定しているが「不活性な」タンパク質の合成をもたらすので、p53タンパク質はパラダイムのままである.
リーフラウメニ症候群
前述のように、p53タンパク質は複数の種類の癌の発症に重要な役割を果たしており、Li-Fraumeni症候群患者の家族はその多くの素因を持っています.
Li-Fraumeni症候群は、1969年に最初に発表されました。それは、その基礎となるメカニズムがp53遺伝子における異なる生殖細胞系変異と関係がある遺伝的遺伝状態であり、最終的にヒトにおいて異なるタイプの癌を引き起こします。.
当初、これらの変異は、骨腫瘍および軟部組織肉腫、ならびに閉経前乳癌、脳腫瘍、新皮質癌および白血病の原因であると考えられていた。未成年から成人まで、年齢の異なるすべての患者.
現在のところ、数多くの研究が、これらの突然変異が、とりわけメラノーマ、胃および肺の腫瘍、膵臓癌の原因でもあることを示しています。.
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