ベータアミロイドの起源、構造および毒性



アミロイドベータ （AB）または アミロイドベータペプチド （ＡＢＰ）は、アミロイド形成経路によって処理される場合にアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の代謝の産物である３９〜４３アミノ酸および４〜６ｋＤａの分子量のペプチドに与えられる名称である。.

アミロイド（デンプン型）という用語は、植物保護区の組織に初めて見られるデンプン顆粒に似たこのタンパク質の沈着を指す。現在、この用語は神経系の繊維の特定の形態をとるペプチドおよびタンパク質に関連しています.

ＡＢＰはＡＰＰタンパク質の膜貫通Ｃ末端セグメントに対応する。 APPをコードする遺伝子は21番染色体上に位置し、タンパク質のいくつかのアイソフォームをもたらすオルタナティブスプライシングを受ける。.

異なる変異体またはアイソフォームが生物体全体に発現されている。優勢な脳イソ型はセリンプロテアーゼの阻害ドメインを欠くものである.

少量のPBLは、ニューロンの発達および中枢神経系に不可欠なコリン作動性伝達の調節において重要な役割を果たしています。その存在量はその合成と分解の間のバランスに依存しており、それは酵素的に制御されています。.

先天性および後期アルツハイマー病の病態生理学的マーカーの重要な部分は、特に神経細胞におけるそれらの過剰な沈着、原線維のもつれまたは絡み合いの形成およびシナプス変性による老人斑の形成と関連して、PBLに関連している.

索引

  • 1起源
  • 2つの構造
  • 3毒性
  • 4参考文献

起源

ＰＢＬは、ＡＰＰ前駆体タンパク質の酵素的切断に由来し、これは脳内で高レベルで発現され、そして複雑な様式で急速に代謝される。.

このタンパク質は1型膜貫通型糖タンパク質のファミリーに属し、その機能は明らかにキネシンIタンパク質モーターの小胞体受容体として作用することであり、シナプスの調節、神経細胞の輸送および鉄イオン細胞の輸送にも関与しています。.

APPタンパク質は小胞体で合成され、グリコシル化されてゴルジ複合体に送られ、続いてそれを原形質膜に送達する輸送小胞にパッケージングする。.

それは単一の膜貫通ドメイン、長いＮ末端および小さい細胞内Ｃ末端部分を有する。それは２つの異なる方法で酵素的に処理される：非アミロイド形成経路およびアミロイド形成経路.

非アミロイド形成経路では、APPタンパク質はα-およびγ-膜セクレターゼによって切断され、これが可溶性セグメントおよび膜貫通断片を切断し、おそらくリソソーム内で分解されるC末端部分を放出する。どの切断も完全なＡＢＰペプチドを生じないので、それは非アミロイド形成性であると言われる。.

一方、アミロイド形成経路はまた、β-セクレターゼBACE1およびγ-セクレターゼ複合体の逐次作用も含み、これらもまた内在性膜タンパク質である。.

α-セクレターゼによって誘導される切断は、細胞表面からsAPPαとして知られるタンパク質断片を放出し、C末端から100アミノ酸未満のセグメントを膜に挿入したままにする。.

この膜部分はβ-セクレターゼによって切断され、その産物はγ-セクレターゼ複合体によって複数回処理され得、異なる長さの断片（43〜51アミノ酸）を生じる。.

異なるペプチドは異なる機能を持っています：いくつかは核に転座することができ、遺伝的調節の役割を果たします。他の人は膜を通してコレステロールの輸送に参加しているようであるが、他の人は神経活動に有毒なプラークまたは集塊の形成に参加している.

構造

ABペプチドの一次アミノ酸配列は、1984年にアルツハイマー病患者のアミロイド斑の成分を研究する際に発見されました.

γ－セクレターゼ複合体はβ－セクレターゼによって放出されるセグメントを無差別に切断することができるので、多様なＡＢＰ分子がある。それらの構造は一般的な方法では結晶化できないので、それらは本質的に構造化されていないタンパク質のクラスに属すると考えられている。.

核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いた研究から得られたモデルは、見出される媒体に応じてより多くのＡＢペプチドがα−へリックスの形態の二次構造を有し、それがよりコンパクトな形態に進化し得ることを立証した。.

これらの分子の表面の約２５％が強い疎水性を有するので、そのようなペプチドの凝集状態において基本的な役割を有するβ折り畳み構造をもたらす半安定カールを観察することは一般的である。.

毒性

これらのタンパク質の神経毒性作用は、可溶性形態および不溶性凝集体の両方に関連している。オリゴマー化は細胞内で起こり、より大きな複合体は老人斑および神経原線維変化、アルツハイマー病などの神経病理学の重要なマーカーの形成において最も重要な要素である.

ＡＰＰ遺伝子、ならびにそれらのプロセシングに関与するセクレターゼをコードする遺伝子の突然変異は、それらの中でオランダ人のアミロイド症のような異なるアミロイド症を引き起こすＡＢペプチドの大量の沈着を引き起こす可能性がある。.

細胞死のカスケードを誘発することによって中枢神経系に有害な影響を与える炎症反応およびフリーラジカルのメディエータの放出におけるPBLの関与が強調されている。それはまたニューロンの過成長を引き起こし、酸化ストレスを誘発しそしてグリア細胞の活性化を促進する.

いくつかの形態のABペプチドは、ニューロン内のリアノジン受容体の発現を増加させることによって硝酸の形成およびカルシウムイオンの細胞内への過剰な侵入を引き起こし、それは最終的に細胞死で終わる。.

脳血管におけるその蓄積は、脳アミロイド血管症として知られており、血管収縮および血管緊張の喪失を引き起こすことを特徴とする。.

したがって、高濃度では、その神経毒性に加えて、ABPの蓄積は脳構造の血流を弱め、神経細胞の機能不全を加速する.

ＡＢＰ前駆体タンパク質は第２１染色体にコードされているので、ダウン症候群（この染色体にトリソミーを有する）を有する患者は、高齢になると、ＡＢペプチドに関連する疾患に罹患する傾向がある。.

参考文献

  1. Breydo、L.、Kurouski、D.、Rasool、S.、Milton、S.、Wu、J. W.、Uversky、V. N.、Glabe、C. G.（2016）。アミロイドベータオリゴマー間の構造の違い生化学および生物物理学的研究コミュニケーション、477（4）、700-705.
  2. Cheignon、C。、Thomas、M。、Bonnefont-Rousselot、D。、Faller、P。、H Bureau、C。およびCollin、F。（2018）。アルツハイマー病における酸化ストレスとアミロイドベータペプチドレドックスバイオロジー、14、450-464.
  3. F.、Xu、T.H、Yan、Y.、Zhou、Y.R.、Jiang、Y.、Melcher、K.、＆Xu、H.E.（2017）。アミロイドベータ構造、生物学および構造に基づく治療法の開発Acta Pharmacologica Sinica、38（9）、1205-1235.
  4. Coria、F.、Moreno、A.、Rubio、I.、Garcia、M.、Morato、E.、およびMayor、F.（1993）。痴呆のない高齢者におけるBアミロイド沈着に関連した細胞病理学Neuropathology Applied Neurobiology、19、261 - 268.
  5. Du Yan、S.、Chen、X.、Fu、J.、Chen、M.、Zhu、H.、Roher、A.、... Schmidt、A.（1996）。アルツハイマー病におけるRAGEとアミロイドベータペプチドの神経毒性Nature、382、685-691.
  6. Hamley、I. W.（2012）。アミロイドベータペプチドアルツハイマー病およびフィブリル化における化学者の展望的役割ケミカルレビュー、１１２（１０）、５１４７−５１９２.
  7. Hardy、J.、＆Higgins、G.（1992）。アルツハイマー病：アミロイドカスケード仮説Science、256（5054）、184-185.
  8. Menéndez、S.、Padrón、N.＆Llibre、J.（2002）。アミロイドベータペプチド、TAUタンパク質、アルツハイマー病Rev Cubana Invest Biomed、21（4）、253-261.
  9. Sadigh-Eteghad、S.、Sabermarouf、B.、Majdi、A.、Talebi、M.、Farhoudi、M.＆Mahmoudi、J.（2014）。アミロイドベータアルツハイマー病における重要な因子医学の原則と実践、24（1）、1-10.
  10. Selkoe、D. J.（2001）。脳のアミロイドクモの巣を片付けるニューロン、32、177-180.
  11. Yao、Z. X.、＆Papadopoulos、V.（2002）。コレステロール輸送におけるβアミロイドの機能神経毒性FASEBジャーナル、16（12）、1677-1679.