トポイソメラーゼの特徴、機能、種類および阻害剤



の トポイソメラーゼ デオキシリボ核酸（DNA）のトポロジーを修飾するイソメラーゼ酵素の一種で、その巻き戻しとスーパーコイル巻きとしての両方の巻き戻しを生成します。.

これらの酵素はＤＮＡのねじれ応力を軽減することにおいて特別な役割を果たしているので、その複製、メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）におけるＤＮＡの転写およびＤＮＡの組換えなどの重要な過程が起こり得る。.

トポイソメラーゼ酵素は真核細胞および原核細胞の両方に存在する。 DNA構造がその情報（そのヌクレオチド配列に保存されている）へのアクセスを可能にするために提示された制限を評価するとき、その存在は科学者ワトソンとクリックによって予測された.

トポイソメラーゼの機能を理解するためには、DNAが二重らせんの安定した構造を持ち、その鎖が上下に回転していることを考慮しなければならない.

これらの直鎖は、らせん階段のステップのように、ホスホジエステル結合5'-3 'によって結合された2-デオキシリボース、およびそれらの内部の窒素含有塩基によって構成される。.

ＤＮＡ分子の位相幾何学的研究は、それらがそれらのねじれ張力に依存していくつかの立体配座をとることができることを示した：弛緩状態からそれらの圧縮を可能にする異なる巻き状態へ.

異なる立体配座を有するＤＮＡ分子はトポイソマーと呼ばれる。したがって、トポイソメラーゼＩおよびＩＩは、ＤＮＡ分子のねじれ張力を増加または減少させ、それらの異なるトポイソメラーゼを形成すると結論付けることができる。.

可能性のあるＤＮＡトポイソマーの中で、最も一般的な立体配座はスーパーコイルであり、これは非常にコンパクトである。しかしながら、DNAの二重らせんはまた、いくつかの分子過程の間にトポイソメラーゼによって解かれなければならない.

索引

  • 1特徴
    • 1.1一般的な行動のメカニズム
    • 1.2トポイソメラーゼと細胞周期
  • 2つの機能
    • 2.1遺伝物質のコンパクトな貯蔵
    • 2.2遺伝情報へのアクセス
    • 2.3遺伝子発現の調節
    • 2.4トポイソメラーゼIIの特徴
  • 3種類のトポイソメラーゼ
    • 3.1-トポイソメラーゼI型
    • 3.2 - トポイソメラーゼII型
    • 3.3 - ヒトトポイソメラーゼ
  • 4トポイソメラーゼ阻害剤
    • 化学的攻撃の標的としての4.1-トポイソメラーゼ
    • 4.2 - 抑制の種類
    • 4.3 - トポイソメラーゼ阻害薬
  • 5参考文献

特徴

一般的な行動のメカニズム

いくつかのトポイソメラーゼは、負のDNAスーパーコイルのみ、または両方のDNAスーパーコイルを緩和することができます。正と負.

環状二本鎖ＤＮＡがその長手方向軸上で巻き戻され、左回りの回転が起こる（時計回り）場合、それは負にスーパーコイルされていると言われる。回転が時計回り（反時計回り）であれば、それは積極的にスーパーコイルです。.

基本的に、トポイソメラーゼは次のことができます。

-反対側の鎖（トポイソメラーゼI型）の切れ目を通るDNAの鎖の通過を容易にする.

-完全な二重らせんの分割をそれ自体で、または別の異なる二重らせん（トポイソメラーゼII型）での分割を介して容易に通過させる.

要約すると、トポイソメラーゼは、DNAを構成する一方または両方の鎖において、ホスホジエステル結合の切断を介して作用する。次に、二重らせん（トポイソメラーゼI）または二重らせん（トポイソメラーゼII）の鎖の巻き方を変更して、最後に切除した末端を結ぶか結紮する。.

トポイソメラーゼと細胞周期

トポイソメラーゼＩはＳ期（ＤＮＡ合成）の間により大きな活性を示す酵素であるが、それは細胞周期の期に依存するとは考えられていない。.

トポイソメラーゼII活性は細胞増殖の対数期および急速に増殖する腫瘍の細胞においてより活性であるが.

機能

トポイソメラーゼをコードする遺伝子の改変は細胞にとって致命的であり、これらの酵素の重要性を実証している。トポイソメラーゼが関与するプロセスの中には、次のものがあります。

遺伝物質のコンパクトな収納

トポイソメラーゼはDNAコイリングおよびスーパーコイリングを生成し、比較的少量で大量の情報を見つけることができるため、コンパクトな方法で遺伝情報の保存を容易にします。.

遺伝情報へのアクセス

トポイソメラーゼおよびそれらの独特の特徴がなければ、DNAに保存されている情報にアクセスすることは不可能であろう。これは、トポイソメラーゼは、巻き戻しの間に、複製、転写および組換えの過程において、ＤＮＡの二重らせんに生じるねじれによって周期的に張力を解放するためである。.

これらの過程で発生したねじれによる張力が解放されない場合、それは不完全な遺伝子発現、環状DNAまたは染色体の中断、さらには細胞死を引き起こす可能性があります。.

遺伝子発現調節

ＤＮＡ分子の（三次元構造における）立体構造変化は、ＤＮＡ結合タンパク質と相互作用し得る特定の領域を外部に露出させる。これらのタンパク質は遺伝子発現の調節機能（正または負）を持っています.

したがって、トポイソメラーゼの作用によって生成されるDNAの巻きの状態は、遺伝子発現の調節に影響を与えます。.

トポイソメラーゼIIの特徴

トポイソメラーゼIIは有糸分裂中の染色分体の集合、染色体の凝縮と脱凝縮および娘DNA分子の分離に必要である.

この酵素はまた、構造タンパク質であり、間期に細胞核のマトリックスの主要な構成要素の1つです。.

トポイソメラーゼの種類

トポイソメラーゼには、1つまたは2つのDNA鎖を切断することができるかどうかによって、2つの主な種類があります。.

-トポイソメラーゼI型

単量体                 

I型トポイソメラーゼは、転写中、および複製および遺伝子組換えの過程中にフォークの動きによって生じるネガティブおよびポジティブスーパーコイルを軽減するモノマーです。.

Ｉ型トポイソメラーゼは、１Ａ型と１Ｂ型に細分することができる。後者は人間に見られるもので、スーパーコイルDNAをリラックスさせる責任があります。.

その活性部位におけるチロシン

トポイソメラーゼ１Ｂ（Ｔｏｐ１Ｂ）は、４つの特定ドメインに分割された７６５個のアミノ酸からなる。これらのドメインのうちの１つは、チロシンを有する活性部位を含む高度に保存された領域を有する（Ｔｙｒ７２３３）。すべてのトポイソメラーゼはその活性部位にチロシンを存在させ、全触媒プロセスにおいて基本的な役割を果たします。.

作用のメカニズム

活性部位からのチロシンは、DNA鎖の3'-リン酸末端と共有結合を形成し、それを切断し、それを酵素に結合させたままにしながら、別のDNA鎖を切除を通して通過させる。.

切り取られた鎖を通るＤＮＡの他方の鎖の通過は、ＤＮＡ二重らせんの開口部を生成する酵素の立体配座変換のおかげで達成される。.

それからトポイソメラーゼＩはその最初の立体配座に戻り、そして切除された末端に再び結合する。これは、酵素の触媒部位におけるＤＮＡ鎖の切断とは逆の過程によって起こる。最後に、トポイソメラーゼはDNA鎖を解放します.

DNAライゲーション率は切除率よりも高いため、分子の安定性とゲノムの完全性が保証されます。.

要約すると、トポイソメラーゼI型は次の触媒作用を及ぼします。

  1. ストランドの切り出し.
  2. 割れ目を通るもう一方の糸の通過.
  3. 分割端の結紮.

-トポイソメラーゼII型

ディメリカ

タイプIIトポイソメラーゼは二量体酵素であり、これはDNAの両方の鎖を切断し、それにより転写および他の細胞プロセスの間に生成されるスーパーコイルを緩和する。.

Mgの依存物++ とATP

これらの酵素はマグネシウムを必要とします（Mg++）そしてまたATPアーゼのおかげでそれらが利用するATP三リン酸結合の崩壊から来るエネルギーを必要とする.

チロシンを持つ2つの活性部位

ヒトトポイソメラーゼIIは酵母のものと非常によく似ています（Saccharomyces cerevisiaeこれは２つのモノマー（サブフラグメントＡおよびＢ）からなる。各単量体はＡＴＰアーゼドメインを有し、そしてサブフラグメントにおいてチロシン活性部位７８２を有し、これにＤＮＡが結合し得る。したがって、2本鎖のDNAをトポイソメラーゼIIに結合させることができます。.

作用のメカニズム

トポイソメラーゼIIの作用機序は、2本のDNA鎖が切断され、1本だけではないことを考慮すると、トポイソメラーゼIについて記載されたものと同じである。.

トポイソメラーゼIIの活性部位において、タンパク質の断片は安定化されている（チロシンとの共有結合による）。 二重らせん 「フラグメントG」と呼ばれるDNAの。この断片は切断され、共有結合によって活性部位に結合したままになる。.

それから、酵素はATPの加水分解に依存している酵素の立体配座変化のおかげで切断された断片「G」を通過する「T断片」と呼ばれるDNAの別の断片を可能にします.

トポイソメラーゼIIは「断片G」の両端に結合し、最後にその初期状態を回復して断片「G」を放出する。それから、DNAはねじり張力を緩和して、複製と転写の過程が起こるのを可能にします.

-ヒトトポイソメラーゼ

ヒトゲノムには5つのトポイソメラーゼがあります：top1、top3α、top3β（タイプI）。 ｔｏｐ２α、ｔｏｐ２β（タイプＩＩ）。最も関連のあるヒトトポイソメラーゼはtop1（トポイソメラーゼIB型）および2α（トポイソメラーゼII型）です。.

トポイソメラーゼ阻害剤

-化学的攻撃の標的としてのトポイソメラーゼ

トポイソメラーゼによって触媒されるプロセスは細胞の生存に必要であるので、これらの酵素は悪性細胞に影響を及ぼすための攻撃の優れた標的である。このために、トポイソメラーゼは多くのヒトの病気の治療において重要であると考えられています.

トポイソメラーゼと相互作用する薬物は現在、癌細胞（体内のさまざまな臓器にある）および病原性微生物に対する化学療法物質として広く研究されています.

-抑制の種類

トポイソメラーゼ活性阻害薬は次のことができます。

  • DNAへの摂取.
  • トポイソメラーゼ酵素に影響を与える.
  • DNA-トポイソメラーゼ複合体を安定化させながら酵素の活性部位近くの分子にインターリーブする.

酵素の触媒部位のチロシンへのDNAの結合によって形成される一過性複合体の安定化は、細胞死を招きかねない切除された断片の結合を妨げる。.

-トポイソメラーゼ阻害剤

トポイソメラーゼを阻害する化合物には、次のものがあります。.

抗腫瘍抗生物質

抗生物質は、通常それらのＤＮＡを妨害することによって腫瘍細胞の増殖を妨げるので、癌に対して使用される。それらはしばしば抗腫瘍性抗生物質（癌に対して）と呼ばれます。例えば、アクチノマイシンDはトポイソメラーゼIIに影響を及ぼし、小児のウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫に使用されています.

アントラサイクリン

アントラサイクリンは、抗生物質の中でも、最も効果的な抗がん剤であり、最も広い範囲です。それらは肺がん、卵巣、子宮、胃、膀胱、乳房、白血病およびリンパ腫の治療に使用されます。それはDNAのインターカレーションによってトポイソメラーゼIIに影響を与えることが知られています.

放線菌から単離された最初のアントラサイクリン（Streptomyces peucetius）はダウノルビシンでした。その後、ドキソルビシンは実験室で合成され、エピルビシンとイダルビシンも現在使用されています。.

アントラキノン

アントラキノンまたはアントラセンジオンは、アントラサイクリンと同様にアントラセンから誘導される化合物であり、DNAへのインターカレーションによってトポイソメラーゼIIの活性に影響を及ぼす。それらは転移性乳がん、非ホジキンリンパ腫（NHL）および白血病に使用されます.

これらの薬物は、いくつかの昆虫、植物（frángula、senna、rhubarb）、地衣類および真菌の色素に含まれていた。天然ミネラルであるhoelitaと同様に。それらの用量に応じて、それらは発がん性である可能性があります.

これらの化合物の中で、我々はミトキサントロンとその類似体ロキソキサントロンを持っています。これらは悪性腫瘍細胞の増殖を防ぎ、DNAに不可逆的に結合します。.

エピフィロトキシン

エピドロトキシン（VP-16）やテニポシド（VM-26）などのポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼIIと複合体を形成します。それらは、とりわけ、肺癌、精巣癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌および悪性頭蓋内腫瘍に対して用いられる。それらは植物から隔離されています Podophyllum notatum そして P. peltatum.

カンプトテシン類縁体

カンポテシンはトポイソメラーゼＩを阻害する化合物であり、その中にはイリノテカン、トポテカンおよびジフロモテカンがある。.

これらの化合物は、結腸癌、肺癌、および乳癌に対して使用されてきたものであり、樹木の種の樹皮および葉から天然に得られるものである。 Camptotheca acuminata 桃とチベットの.

自然な抑制

トポイソメラーゼＩおよびＩＩの構造変化もまた完全に天然に起こり得る。これは、触媒作用に影響を与えるいくつかのイベント中に発生する可能性があります。.

これらの変化の中で、我々はピリミジン二量体の形成、窒素含有塩基のミスマッチおよび酸化ストレスによって引き起こされる他の事象について言及することができる。.

参考文献

  1. Anderson、H.、＆Roberge、M.（1992）。 DNAトポイソメラーゼII染色体構造、DNA複製、転写および有糸分裂におけるその関与の総説Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１６（８）：７１７−７２４。土居：10.1016 / s0309-1651（05）80016-5
  2. Chhatriwala、H.、Jafri、N.＆Salgia、R.（2006）。肺癌におけるトポイソメラーゼ阻害の総説Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ、５（１２）：１６００−１６０７。土井県：10.4161 / cbt.5.12.3546
  3. Ho、Y.-P.、Au-Yeung、S.C.F.、＆To、K.K.W.（2003）。白金ベースの抗癌剤革新的設計戦略と生物学的展望Medicinal Research Reviews、23（5）：633-655。土井：10.1002 / med.10038
  4. Ｌｉ、Ｔ． − Ｋ．、＆Ｌｉｕ、Ｌ．Ｆ。（２００１）。トポイソメラーゼ標的薬による腫よう細胞死Pharmacology and Toxicologyの年次レビュー、41（1）：53-77。土井：10.1146 / annurev.pharmtox.41.1.53
  5. Liu、L. F.（1994）。 DNAトポイソメラーゼトポイソメラーゼ標的薬アカデミックプレスpp 307
  6. Osheroff、N. and Bjornsti、M.（2001）。 DNAトポイソメラーゼ酵素学と薬第2巻ヒューマナプレス。 pp 329.
  7. Rothenberg、M.L。（1997）。トポイソメラーゼI阻害剤レビューと最新情報Annals of Oncology、8（9）、837-855。土居：10.1023 / a：1008270717294
  8. Ryan B.（2009年12月14日）。トポイソメラーゼ1および2。[ビデオファイル]。 youtube.comから取得しました