カナバン病症状、原因、治療



の カナバン病 それは脳内の神経細胞が損傷を受けていて互いに連絡できないために起こるまれな遺伝病です.

アシュケナージユダヤ人集団（中央ヨーロッパの東部に定住）およびその子孫でより頻繁に発生しているが、この疾患はあらゆる社会および民族のグループに存在し、6,400-13.00人に1人が罹患している。世界的な罹患率は不明です.

カナバン病の特徴

この病気は白​​質ジストロフィーのグループ内にあります。この範疇は、ニューロンの軸索を囲むミエリン鞘が損傷を受けており、したがってニューロン間の良好なコミュニケーションがない全ての遺伝的障害を包含する。.

この病気の最も一般的な、そして同時に、最も深刻な形態は新生児または乳児です。カナバン病のこの形態は、生まれたばかりの子供たちまたは彼らの人生の最初の数年間に影響を及ぼします.

この病気にかかっている子供たちは人生の最初の数ヶ月の間に何の問題もありませんが、これらは3から5ヶ月の間に咲き始めます.

主な症状は発達障害が原因で発生します。子供たちは運動障害を抱えて、転倒したり、頭を回転させたり、何の支えもなく座ったりできなくなります.

他の一般的な症状は、筋力低下（筋緊張低下）、頭部の異常発達（大頭症）および過敏性です。それほどではありませんが、食事、発作、睡眠障害などの問題もあります。.

それほど一般的ではないもう1つの形態は、カナバンの小児中年期または青年期発症の疾患です。この疾患を持つ子供や青年は言語発達や運動能力に問題がありますが、これらの問題はしばしば非常に軽度なのでカナバン病の症状として識別されません。.

カナバン病を患っている人の平均余命は非常に不均一であり、発症の時期によって大きく異なります.

新生児または乳児の形態に苦しむ子供たちは、通常、ほんの数年で暮らしますが、中には思春期に達し、成人するまではごくわずかです。少年型に苦しむ人々は通常の平均余命を持っていますが.

症状

既に述べたように、カナバン病には2つの高分化型があります：新生児期または小児期の発症と中年期または青年期の発症.

新生児または乳児の開始

カナバン病の新生児期または乳児期発症の症状は非常に深刻で、通常3〜50ヶ月齢まで気付かれず、大頭症、頭の運動制御の喪失、および発達障害を含む。子供が成長するにつれて発達障害がより明白になる.

最も深刻な症状は運動障害に関連したものです、なぜなら子供たちはサポートなしでは座ることも立ち上がることもできず、歩くことも話すこともできないからです。彼らが年配の低緊張になると痙縮が起こります.

たとえ彼らがこれらのすべての運動問題を抱えていても、彼らは社会的に相互作用することを学ぶことができます、微笑み、対象を指摘してください...

彼らはまだ視覚的にオブジェクトを識別することができますが、いくつかの子供たちはまた、視覚的な問題を引き起こす視神経萎縮症に苦しんでいる.

症状が悪化すると、症状は悪化し、睡眠障害、発作、摂食障害を引き起こします。子供は完全に頼りになり、どんな仕事をするのにも助けが必要です.

これらの子供たちの平均余命はかなり短く、ほとんどは数年で死亡しますが、中には青年期または成人期まで生きる人もいます.

平均的な小児期または青年期

カナバンの小児中年期または青年期発症の疾患は、以​​前のものより軽度です。症状には、言語および運動発達におけるいくつかの困難が含まれます.

カナバン病の症状として識別されないほど通常それらは穏やかですが、マーカーの一つは高濃度のN-アセチルアスパラギン酸（NAA）であるため、この疾患は通常尿検査を行った後に診断されます。 、英語でのその頭字語のために）尿中.

原因

この病気はASPAと呼ばれる遺伝子の突然変異によって引き起こされます。この遺伝子はNAAの分子を分解するために責任がある酵素のアスパルトアシラーゼの制御である.

ASPA遺伝子の突然変異はアスパルトアシラーゼの有効性を低下させるため、十分なNAA分子を分解することはなく、この物質が高濃度になります。この突然変異が早く起こるほど、それが持つ悪影響はひどくなります.

ＮＡＡ分子の機能はよく理解されていないが、それらはニューロンを通る水分子の輸送に関与しているようであり、そしてこの物質の過剰は新しいミエリンの形成を妨げそして現存するものを破壊する。これは、ニューロン間の接続が正しく機能せず、脳が正常に発達できないことを引き起こします。.

さらに、この疾患は常染色体劣性の方法で遺伝する可能性があります。したがって、カップルの各メンバーがASPA遺伝子の病原性多様体の保因者であり、子供をもうけることにした場合、彼らは以下のようなことをする可能性があります。

  • 小児は25％の症例でこの疾患を示している.
  • 子供は50％のケースで保因者ですが、問題はありません.
  • 息子は25％もキャリアではありません.

危険にさらされている人口、この場合はアシュケナージユダヤ人の子孫である個体が、彼らが子供を持つ前にASPA遺伝子の保因者であるかどうかを調べるための遺伝分析を持つことは非常に重要です.

治療

治療法は、病気の形態や各個人が示す症状によって異なります.

新生児または乳児のカナバン病の治療

現在、カナバン病の治療法はありません。そのため、利用可能な治療法は、サポート、栄養補給、水分補給、感染症の予防と治療による患者の生活の質の向上に焦点を当てています.

姿勢や運動能力を向上させ、拘縮や褥瘡などの筋肉の問題を回避し治療するために、子供たちは理学療法を受けることをお勧めします。コミュニケーションスキルを向上させるための治療プログラムや教育プログラムに参加することもできます。.

小児が発作を起こしている場合は、薬物による治療に抗てんかん薬（AED）、アセタゾラミド（商品名Diamox）が含まれます。®）頭蓋内圧とボツリヌス毒素（ボトックス）の注射を減らすために®）痙縮がある場合はそれを治療する.

それは子供の状態と彼の発達がどのように進んでいるかをチェックするために6ヶ月ごとにフォローアップする必要があります.

中年期または青年期のカナバン病の治療

この種の病気に苦しむ人々ははるかに穏やかな症状を経験するので、彼らは通常彼らの言語または特別な教育プログラムを改善するために治療を必要とするだけです。彼らは薬を必要としません.

子供の状態を年1回モニタリングすることをお勧めします.

新しい治療法

ヒトと動物モデルの両方における他の治療法の有効性が現在研究されています.

人間との研究

- 非ウイルスベクター

非ウイルスベクターを使用して、カナバン病の子供の脳で遺伝子移植の有効性が調査されています.

最初の結果は、この種の移植は小児によく耐えられ、そしていくらかの生化学的、放射線学的および代謝的変化を引き起こすことを示しているが、それでも疾患を治癒するのには有用ではない。 2002年まで）.

- ベクトルVAAV2

McPhee等。 （2006）健康なASPA遺伝子がベクトルとしてAAV2を使って、子供の体のいくつかの場所に移植されるという研究を行っています。 10人のボランティアの子供たちが参加したテストの1つで。そのうちの3人において、移植はその抗体を働いて中和しました、しかし、子供たちのどれも改善しませんでした.

- クエン酸リチウム

クエン酸リチウムは、脳内のNAA濃度のレベルを下げることができます。 （2010）彼らが60日間カナバン病を持つ6人にクエン酸リチウムを投与する実験を実施することにしました.

臨床的改善は見られなかったが、大脳基底核および前頭葉の白質中のNAAの濃度レベルが判明した。.

- グリセロールトリアセテート

アスパルトアシラーゼ酵素の欠如は脳内の低レベルのアセテートを引き起こすので、Mahavaraoと彼のチーム（2009）はアセテートレベルを上げるためにグリセロールトリアセテートを2人のカナバル病患者に投与し、それが増加するかどうか確認アスパルトアシラーゼのレベルも.

臨床上の改善は見られなかったが、化合物は患者によって十分に許容された。彼らは現在、より多くの量のグリセロールトリアセテートを投与することによってテストを行っています.

動物を使った研究

病気を表す動物モデルを作成する方法の1つは動物を作成することです ノックアウト. これらの動物、通常はマウスは、疾患で変化している遺伝子を除去または変更するように遺伝子操作されています。この場合、修飾遺伝子はASPA遺伝子です。.

動物モデルは、疾患をよりよく理解し、その生物学的相関を研究し、そして新しい治療法の有効性をチェックするのに役立つ。.

マタロン等。 （2003）中古マウス ノックアウト ベクターとしてAAV2を用いた遺伝子治療の有効性を確認する。彼らは、ミエリン鞘に改善が見られたが、脳全体ではなく一部の部分だけに改善があったことを発見した.

Surendranチームは、Genzyme Corporation（2004）と共同で、幹細胞移植による治療をテストしました。彼らは、新しいオリゴデンドロサイトが生産されたことを発見しました、しかし、すべてのミエリン鞘を回復するのに十分ではありません.

別のチームは、マウスの腹膜に注射された新しいものとうまく機能しなかったアスパラギン酸酵素を交換することからなる治療を試みました ノックアウト.

短期間の結果は、酵素がどうにか血液脳関門を通過し（その目標に達する）そして脳内のNAAのレベルを有意に減少させることができることを示した。これらの結果は有望であるが、長期的影響を検証するために縦断的研究を実施することが必要である（Zano et al。、2011）。.

診断

医師に何かが正しくないことを警告する最初の兆候は物理学者、特に筋緊張低下症および大頭症です.

通常、これらの徴候が観察されれば、彼が白質のより低い密度のような白人ジストロフィーの徴候を示しているかどうかを確認するために、ニューロイメージング研究は通常子供に行われます。この試験が、小児中年または青年期に発症したカナバン病の小児では効果が低いことは注目に値する.

小児が白質ジストロフィーを患っていることが証明されたら、他の病気を除外するために、より具体的な検査が行われます。

  • NAAレベルをチェックする と：
    • 尿分析.
    • 羊水の分析（子供がまだ生まれていない場合）.
  • アスパラギン酸酵素の活性をチェックする スルー：
    • 線維芽細胞レベルをチェックするための皮膚細胞の培養（この試験は信頼できませんが）.
    • 白血球および血小板中のこの酵素のレベル.
    • 子供がまだ生まれていない場合は羊膜細胞（胎児細胞）.

この疾患を確認するための最後のステップは、次のようにして遺伝子研究を行うことです。

  1. ＡＳＰＡ遺伝子のいくつかの病原性変異体が存在するかどうかを調べる（最もよく知られているのはp.Glu285Ala、p.Tyr231Terおよびp.Ala305Gluである）。.
  2. これらの変異体の1つのみが存在するか存在しない場合は、配列解析が行われます。.
  3. １つの変異体のみが配列決定分析において見出されるか、または全く見出されない場合、重複および欠失分析が行われる。.

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